Москва, декабрь 1924 год. Профессор с «говорящей» фамилией Преображенский подбирает на улице замерзающего пса. Собака обретает дом и кличку Шарик. Спустя неделю профессор и его ассистент доктор Борменталь проводят научный эксперимент над животным: операбельно заменяют собачьи семенные железы и гипофиз на человеческие. Донором органов становится «свежий» труп пьяницы и дебошира Клима Чугункина. Преображенский планировал эксперимент в области омоложения организма, но вместо предполагаемого результата добился совершенно других качественных перемен: «милейший пёс» с течением времени полностью очеловечился.
Вышедшее с операционного стола существо поднялось на ноги, стало носить одежду, разговаривать и выбрало себе имя — Полиграф Полиграфович Шариков. «Новый гражданин» быстро социализируется: знакомится с председателем домкома Швондером, выбивает себе документы и устраивается на работу, связанную с отловом и уничтожением бездомных животных. Шариков даже начинает претендовать на часть квартиры своего создателя и приводит на порог профессора невесту. Узнав, о правде своего происхождения, полиграф Полиграфович задумывает месть и пишет донос на Преображенского. Но у доктора наук давно есть связи в высших органах власти, кляузе не дают ход.
Понимая, что дальше будет только хуже, профессор и его помощник проводят обратную операцию. Спустя 10 дней в квартиру научного светилы вламывается Швондер с милицией. Он требует объяснить исчезновение Шарикова. Преображенский предъявляет незваным гостям недавно прооперированную собаку. Изумлённые представители «новой власти» уходят, а Преображенский вновь получает возможность нормально жить и работать.