Семья казака Пантелея Мелехова проживала на Татарском хуторе вблизи реки Дон. Пантелея на хуторе прозвали «Турком» за происхождение. Его отец много лет назад привёз в дом пленную турчанку и создал с ней семью. На начало романа у Пантелея и его супруги Василисы Ильиничны трое уже взрослых детей: Петр, Григорий и Дуняша.
Петр со своей женой Дарьей проживает под одной крышей с родителями, братом и сестрой. Дуня ещё молода для замужества, а вот Гриша — жених во всей красе. Но Григорий к ужасу родителей влюбился в Аксинью, супругу соседа Степана Астахова. Молодая женщина ответила младшему Мелехову взаимностью и закрутился роман.
Чтобы образумить Гришу, старшие Мелеховы решают его срочно женить. Выбор падает на Наталью Коршунову. Аксинья остаётся с мужем, который регулярно избивает её. Наташа любит Григория, а он не может забыть Аксинью. Совместная жизнь пары не складывается и она распадается. Наталья возвращается в отчий дом, а Гриша к Аксинье. Узнав, что любимая ждёт ребёнка, герой уговаривает её уйти от мужа. Пара покидает хутор и нанимается в прислуги в расположенную рядом усадьбу. Там у Гриши и Аксиньи рождается дочь. Наташа тем временем пытается себя убить, после этого от неё отворачивается родная семья и девушка перебирается жить к Мелеховым.
Григория, Петра и Степана забирают на фронт. Их пути часто пересекаются. Степан затаил обиду на Гришу за то, что тот увёл его жену. Мелеховым приходит известие о смерти Григория, но вскоре Пётр опровергает эту информацию — его младший брат был серьёзно ранен, но оправился и даже повышен в звании. Пока мужчины воюют, Аксинья теряет дочь. Девочка умирает от тяжелой болезни. Смерть ребёнка подкосила Аксинью и она бросается в объятия барского «сыночка» Евгения Лесницкого. Григорий тяжело переживает измену любимой и жестко мстит Лесницкому — позорно высекает его кнутом. Затем в оскорбленных чувствах возвращается в отчий дом и вновь сходится с законной супругой Наташей.
Но бои продолжаются, Григорий воюет и не может позабыть любовь к Аксинье. Он чересчур храбрый и безрассудный на поле боя, быстро становится Георгиевским кавалером. Наталья рожает двойняшек — девочку и мальчика. А супруга Петра Дарья пускается во все тяжкие: гуляет и изменяет мужу, пока тот на войне. Она встречается даже с мужем Аксиньи, которому Петр хочет мстить, но Степан Астахов погибает на поле боя.
После отречения царя от престола, страна раскалывается на две части: белые и красные тянут выживших в военных действиях казаков каждый в свою сторону. Пётр Мелехов возвращается домой, Григорий примкнул к красным, но сомневается в их правоте, ужасаясь жестокости расправ над белогвардейцами.
Дон вытеснил большевиков, казаки назначили нового атамана — Краснова. Но явились немцы и стали устанавливать свои порядки. Мишка Кошевой выясняет, что Степан Астахов жив. Степан, вернувшись на хутор, уговаривает Аксинью жить вместе. Казаки промышляют мародёрством, Григорий не одобряет бесчинств и покидает службу самовольно. Возвращается домой и Петр.
Вновь меняется власть. Дон заполоняют красные. Мишка Кошевой поднимается до заместителя красного атамана. Григорию, как белому офицеру, приходится бежать. Казаки бастуют, объединяются против большевиков. Один из отрядов сопротивления возглавляет Петр. В очередной схватке его убивает Мишка Кошевой, остальных рубят шашками. Гриша жестко мстит за старшего брата.
Устав воевать, казаки приходит домой на посевную. Григорий снова бегает на свидания к Аксинье. Беременная Наталья, узнав об изменах, делает подпольный аборт и умирает от последствий. Гришка тягостно переживает её гибель, винит себя. Жена погибшего Петра топится в реке, узнав, что больна сифилисом. Сестра Гриши и Петра Дуня выходит замуж за Кошевого. Мать Гриши умирает. Детей Натальи пригревает Аксинья.
Муж сестры и убийца брата грозит Гришке расстрелом. Герой решает бежать вместе с Аксиньей. Детей оставляют Дуне. Во время побега в Аксинью стреляют и она умирает на руках Гриши. Дочь Наташи и Гриши умирает от скарлатины. В конце романа после долгих скитаний Григорий возвращается домой к сыну.