Центром нового выступления народа стал Дон. Здесь скопилось большое число беглых крестьян. Положение их, как и многих казаков, было тяжелым. На Дону не занимались земледелием, и пропитания на всех не хватало. Во главе недовольных стал атаман С.Т. Разин. В 1668 г. Разин с казаками отправился на Волгу, где грабил корабли. Выйдя в Каспийское море, разинцы опустошили берега Ирана. Вернувшись с добычей на Дон, Разин продолжал собирать людей в свое войско.
В мае 1670 г. повстанцы подошли к Царицыну, местные жители открыли ворота города. Далее Разин двинулся к Астрахани, которую захватил с ходу также при поддержке местной бедноты. Атаман ввел в городе казачье самоуправление.
Восставшие шли по Волге на север, надеясь дойти до Москвы. В Саратове разинцев встретили хлебом-солью. Без боя сдалась и Самара. Когда казачье войско вступило в уезды, населенные крепостными крестьянами, там начались массовые выступления, разгром помещичьих усадеб. Однако взять Симбирск — центр Симбирской укрепленной линии — Разину не удалось.
Правительство собрало большое карательное войско во главе с опытным воеводой князем Ю. А. Долгоруковым. 4 октября 1670 г. после упорных сражений восставшие под Симбирском были разбиты. Разина, получившего тяжелое ранение увезли на Дон.
В начале апреля 1671 г. «домовитые» (проживавшие в станицах) казаки схватили Разина. После жестоких пыток его казнили на Красной площади в Москве. До конца ноября продолжала борьбу Астрахань.
Восстанию под предводительством Степана Разина, как и другим крестьянским восстаниям, были свойственны стихийность, неорганизованность сил и действий повстанцев, местный характер выступлений, а также вера восставших в «хорошего» царя. Царские войска превосходили повстанцев, как вооружением, так и организованностью.